顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD检测的应用发展前景！

"羟基简化被归入MRD测定的商业价值是一致的，想这些进展将继续提升新一代MRD测定的耐用普遍性。"

乳腺癌的MRD测定是一种灵敏且特异的主要用途数据分析乳腺癌病症尿液当中源普遍性有机体（如ctDNA）相对总数的步骤。在这种状态下，病症没观测者可见的肿瘤，但确实存在规格诊疗影像步骤不能测定到但事与愿违才会引发乳腺癌发作的薄小肿瘤。

MRD，故常被称作薄小残余肿瘤（Minimal Residual Disease）。用于“Minimal” （薄小）这个含义，是因为它在文献和诊疗专家当中格外故常用。不过，“Minimal”这个含义不太可能具“误导普遍性”，因为低总体的炎症在预后和外科手术协调全面普遍性也不太可能具最重要意义。“Measurable”（可校准）一含义可格外精确地刻画残余在产妇体内的癌细胞的存在。NCCN指南同时用于了“Minimal Residual Disease”（薄小残余肿瘤）和“Measurable Residual Disease”（可校准残余肿瘤）两个同义词。

此外，可行普遍性深入研究表明在分子总体上测定多种乳腺癌类型的ctDNA比方说具诊疗持续性，文献和诊疗专家有时也才会用于“Molecular Residual Disease”（分子残余肿瘤）一含义。

近年来，境内外在对等当中基于ctDNA的MRD分析报告（ctDNA-MRD）的诊疗数据资料和确凿证据更为多，开启了对等瘤MRD测定的热潮。对等瘤ctDNA-MRD测定的系统设计哲讲授思想主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情统计分析）

对原发一个组织顺利完成DNA以解剖病症的特异DNA变异图谱，然后设计亚硫酸盐个性化panel或用于固定panel顺利完成个普遍性简化的ctDNA测定统计分析。

2）Tumor-uninformed assays（知悉统计分析）

也可以被称作Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即不必原发一个组织，均比如说都由预先指定亚硫酸盐/探针设计的与乳腺癌类型涉及的固定panel顺利完成ctDNA测定统计分析，均会测定ctDNA甲基简化的同时，辅以ctDNA羟基简化或片断组讲授等多组讲授步骤。显然了一个组织采样太低或数据分析碱基太低或TAT过长等关键问题。

Tumor-informed assays的系统设计解决方案格外符合大众的认知，在保证很高免疫的前提下，可通过数据分析多碱基的sample-level（采样总体）有所提升其敏感度，系统设计最低规格来得不是特别很高。Tumor-uninformed assays的系统设计解决方案格外类似于早筛，通过提升site-level（碱基总体）测定敏感度并辅以ctDNA羟基简化或片断组讲授并在手合机器讲授习算法有所提升其敏感度和免疫，系统设计最低规格来得较很高。

2021年4同月29日，《Clinical Cancer Research》离线发表文章了“均用于人体内ctDNA测定在手直肠癌病症薄小残余肿瘤（MRD）”的文章，首次公开场合了Guardant Reveal的深入研究数据资料：MRD测定敏感度超越91%，免疫很高达100%，这些挖掘出支持了均人体内ctDNA-MRD测定（Tumor-uninformed assays）的潜在诊疗系统设计。

2021年8同月13日，《Clinical Cancer Research》离线发表文章了“顺应潮流：均人体内ctDNA-MRD测定的系统设计前景”的文章，在这内都深入研究者们争论分析报告了均人体内ctDNA测定MRD的能力，以及将羟基简化构建到ctDNA测定的潜在好处。2

Parikh及其朋友1 和Taieb及其朋友3 争论了均人体内ctDNA-MRD测定在在手直肠癌（CRC）病症当中的潜在诊疗系统设计。

▲ ctDNA羟基简化和甲基简化在两项深入研究当中的系统设计尤其（Parikh和Taieb）

在手直肠癌（CRC）的外科手术基本上接踵而来着一个关键时刻，即相当多的CRC病症因早期疾病发作而过早幸存者。尽管诊疗用于了规格的特别设计外科手术，但很避险IIIC期CRC病症的5年生存率也均有53%，究其原因是没挖掘出影像讲授上未曾测定到的薄小残余肿瘤（MRD）。4

迄今为止，仍亟必需精确断定哪些病症术后存在MRD，以鼓励指导工作减少或增加特别设计外科手术，并增加救活的不太风险，同时最大限度地减少不必要外科手术的涉及毒普遍性。

在无论如何的几年内都，我们对ctDNA在CRC诊断和预后当中的系统设计有了普遍的了解。迄今为止，基于ctDNA的MRD分析报告正普遍应主要用途乳腺癌的外科手术当中。

ctDNA是由DNA的纪录片断组成（大约130-150bp），由癌细胞通过凋亡、炎症或分泌释放到消化道当中。 ctDNA的半衰期较短致使其已是敏感的系统会负荷；也，它的存在不太可能说明了了影像讲授上看不见的薄重新分配。

在救活普遍性外科手术在手束后，ctDNA当中出有现的体细胞甲基简化对随后的影像讲授发作具较很高的阳普遍性预测价值，特别是当这些甲基简化与外科手术的一个组织当中的甲基简化相匹配时。测定这种ctDNA骗设的MRD可以在I-III期CRC当中提早影像讲授数同月预测发作，从而为都由事与愿违才会发作的CRC病症获取一个分析报告上新疗法的过道。然而，这些ctDNA体制甲基简化骗设的MRD测定步骤的敏感度基本上是格外少的，亟必需改进其测定耐用普遍性。

ctDNA的羟基简化测定胜过ctDNA的体制甲基简化测定。ctDNA的羟基简化精神状态在CRC当中非故常类似于，并被视为大多数甲状腺的早期阶段。这种羟基简化，具体内容骗设为DNA当中鸟嘌呤的C5位置替换成羟基基团，恒定郊外等位基因的表很高达，还包括精华的惮癌等位基因失活。与体制甲基简化相比，CRC当中存在格外多的羟基简化精神状态周围，为提升MRD测定的敏感度获取了但他却。SEPT9，就是第一个运用尿液测定单等位基因羟基简化精神状态顺利完成筛查和早期测定CRC的步骤。尽管ctDNA羟基简化有这些优点，但这些相同的特普遍性也必须谨慎，以保持良好测定统计分析的免疫，并避免出现骗阳普遍性的不太风险。

在这种故事情节下，Parikh和Taieb的正因如此最上新深入研究在手果为我们对ctDNA耐用普遍性的忽略获取了有用的补充，即不必原发一个组织，均通过尿液ctDNA羟基简化或联合ctDNA甲基简化均可顺利完成精确的MRD分析报告。与其他必须对原发一个组织顺利完成DNA以指导工作后续ctDNA统计分析的测定各不相同，正因如此深入研究探讨了Tumor-uninformed assays的有效普遍性，它有几个军事优势，还包括并能的TAT，降低初始运输成本，对一个组织太低或不可用的病症顺利完成数据分析。

Parikh等人获取了一种ctDNA羟基简化在手合ctDNA体制甲基简化的固定panel顺利完成MRD的统计分析分析报告（NGS步骤），与其他商业上可用的MRD测定步骤相比，这种步骤不必须外科手术的一个组织以及个性化简化。在事与愿违外科手术后用于时，这种均人体内ctDNA-MRD测定对发作具诊疗意义的免疫（100%）和敏感度（55.6%），通过构建表观DNA外观上和纵向数据分析统计分析，其敏感度可有所提升至91%。1 该步骤被主要用途正在顺利完成的前瞻普遍性深入研究，还包括指导工作IIA期在手肠癌外科手术协调的NRG合作组深入研究（NCT04068103）。虽然还必须额外的数据资料集来验证这些挖掘出，但这些在手果得出有结论基于ctDNA的MRD测定在知悉的只能可给予的测定耐用普遍性外观上。

Taieb等人的深入研究运用了一对之前被证明是CRC外科手术后预后涉及的羟基简化等位基因上标物WIF1和NPY（ddPCR步骤），并将它们应主要用途PRODIGE-GERCOR IDEA-France飞行测试，将III期CRC病症随机分为3个同月 vs 6个同月的特别设计简抗生素。在对参加III期飞行测试的III期CRC病症顺利完成的首次ctDNA-MRD分析报告当中，有13.8%的病症术后为ctDNA-MRD阳普遍性，并被确认为脱离的预后；也。3 同时，深入研究者也反驳，与其他用于NGS步骤的ctDNA-MRD深入研究相比，本深入研究当中ctDNA的阳普遍性率较低。敏感度和PPV比方说低于NGS测定在手果，ctDNA-MRD阳普遍性和阴普遍性的5年DFS分别为65%和73%，尽管特别设计外科手术的和不理想的前统计分析采样执行不太可能才会对这些在手果产生影响。该步骤值得注意的是其相对简单，非故常低的运输成本和潜在的抹去普遍性，不必须商业测定当中所见的专利测定步骤。正在顺利完成的前瞻普遍性深入研究将进一步分析报告均人体内ctDNA测定是否都能精确分析报告MRD，以便对CRC病症顺利完成风险分层，并指导工作特别设计外科手术协调。

无论用于何种步骤，均用人体内ctDNA-MRD测定来指导工作CRC病症的外科手术决定，必须精确且精确的测定步骤。必需有所提升均人体内ctDNA-MRD测定的敏感度来断定哪些病症可以从外科手术降级当中讨价还价，以不必要不恰当地选择很高危病症给予较低强度的外科手术。Parikh及其朋友的深入研究在手果表明，构建DNA和表观DNA以及纵向人体内数据分析，可相当大提升均人体内ctDNA-MRD的敏感度。相比之下，ctDNA-MRD测定的很高免疫对于ctDNA作为一个零碎的生物；也来断定外科手术升级是至关最重要的。由于免疫太低，骗阳普遍性的ctDNA-MRD不太可能才会使病症给予不必要的强简化外科手术。Parikh及其朋友的深入研究在手果证明，除体制甲基简化外，还可以通过在手合表观DNA羟基简化外观上的统计分析来保持良好免疫。Taieb等人的统计分析步骤的军事优势在于提升了诊疗外观上的敏感度和预后，但是，正如深入研究者承认的那样，单独的两个等位基因羟基简化上标不太可能不能获取与在手合体制甲基简化步骤的耐用普遍性外观上。最重要的是，这项社才会活动也强调了规格简化统计分析前必要条件的最重要普遍性，因为各种提取步骤可以在很大程度上影响ctDNA的得率和零碎普遍性。在将来的深入研究当中，这些统计分析前的权衡将变得更为最重要。

羟基简化被归入MRD测定的商业价值是一致的，想这些进展将继续提升新一代MRD测定的耐用普遍性。总之，均人体内ctDNA-MRD的测定获取了一个独特的但他却，用于一种无创步骤来冒险外科手术解决方案，并有不太可能根除很高危病症的薄重新分配普遍性肿瘤。这些深入研究在手果无疑为将来ctDNA-MRD指导工作的前瞻普遍性诊疗飞行测试铺平了道路。

MRD，基本上是一个并能发展的行业，我们原定近两年不太可能才会出有现上新的确凿证据，要么显示出有MRD测定的诊疗持续性的局限普遍性，要么显示出有MRD测定的其他军事优势和上新用途。

参考资料：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.